这400万人得救了！某些结直肠癌的“双管齐下”方法

对于 PIK3CA 基因特定部位发生突变的结肠癌，Apelisib 和 Tazemostat 药物的组合可以在靶向这两种突变的信号通路中发挥有效作用。

发表在《自然通讯》上的一项新研究描述了研究人员如何发现当两种抗癌药物联合使用时，可以有效治疗一种特定类型的结直肠癌。

美国每年大约有 25,000 名结肠癌患者，研究中的特定类型的结肠直肠癌大约有 15% 是 PIK3CA 基因特定部分发生突变的结肠癌。凯斯西储团队发现，通过结合药物 Apelisib 和 Tazemostat，靶向这两种突变的信号通路可以有效地发挥作用。

基于这一发现，预计今年晚些时候将在人类患者中开始使用该药物组合治疗这种类型的结直肠癌的临床试验。

“药物组合的疗效最终需要在癌症患者身上进行测试，”王政和教授说。“我们正在积极寻找具有这种基因突变的肿瘤患者进行 1 期临床试验，该试验将由肿瘤学家 David Bajor 博士领导。”

关于 Apelisib

Apelisib，中文译为Apelis，于2019年5月被美国FDA批准为治疗乳腺癌的创新药。在NCCN推荐中，该药可与氟维司群联合用于治疗雌激素受体（HR）阳性、HER-2阴性、PIK3CA基因突变、晚期或转移性疾病的绝经后女性和男性乳腺癌患者。

关于 PIK3CA 突变

根据美国国家癌症研究所的预测，结直肠癌是癌症相关死亡的第二大原因，2022 年将诊断出多达 15.10,000 例新的结直肠癌病例。

在这些大肠癌患者中，约15%-20%的大肠癌（CRC）存在4,5-二磷酸磷脂酰肌醇3-激酶激活突变，也就是我们所说的PIK3CA突变。

4,5-二磷酸磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3）是PI3K/AKT1/MTOR三个通路中的关键激酶之一，在各种实体瘤的生长和增殖中起重要作用。结直肠癌是实体瘤之一，因此PIK3CA已成为结直肠癌中突变频率最高的基因之一。

大约五分之四的PIK3CA突变发生在螺旋区（外显子9）和激酶区（exon20）），因此这两个区域是研究热点。PIK3CA基因突变导致下游激酶PI3K处于激活状态，可以增强细胞内的信号转导，引发整个信号转导通路的紊乱，从而导致一系列疾病的发生，如癌症、自身免疫性疾病、神经病变、造血系统疾病等， ETC。

许多研究人员表明，PIK3CA 在大约 30% 的结直肠癌和 20% 的所有人类癌症（如肺癌和乳腺癌）中发生突变。

“双管齐下”的药物治疗方案将是最有效的治疗方法

全球每年有 400 万癌症患者发生 PIK3CA 突变

“在 40 种肿瘤类型中发现了 PIK3CA 突变，全世界每年估计有 400 万癌症患者有 PIK3CA 突变，”王教授说。“目前还没有针对 PIK3CA 突变的结直肠癌的靶向疗法，我们的研究可能会带来新的治疗选择。”

科学家们希望针对发生在螺旋区域的 PIK3CA 突变，据王教授说，螺旋区域是突变的热点。研究小组假设螺旋区域的 PIK3CA 突变及其两条相关通路可以解决问题。

“PIK3CA 肿瘤细胞在两种不同的途径中发生突变，并且两者都必须受到化学抑制，这就是双药联合疗法发挥作用的地方，”王教授说。

通过在研究模型中研究结直肠肿瘤细胞，科学家们能够确定 Tazemostat 和 Apelisib 这种“双管齐下”的药物治疗方案将是最有效的。数据显示，小鼠模型中的癌症肿瘤在仅用一种药物治疗时会继续生长，但在用两种药物组合治疗时会缩小。

什么是 PI3K 抑制剂？

我们知道大约30%的乳腺癌患者、25%的子宫内膜癌患者、10%的卵巢癌患者、5%的肺癌患者和15%-20%的结直肠癌患者都有PIK3CA基因突变，所以，PI3K抑制剂已成为许多癌症患者治疗各种癌症的理想药物。

然而，目前只有三种药物被归类为 PI3K 抑制剂：

1、Apelisib 我们前面介绍的Apelisib是一种PI3K抑制剂，主要针对乳腺癌。

2、Idelalisib Idelalisib 靶向慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 和滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (FL)。

3、UmbralisibUmbralisib也是一种治疗血液肿瘤的药物，主要是边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。这是今年2月刚刚获得FDA批准的新药。

PIK3CA 突变在结直肠癌中的潜在价值

尽管对 PIK3CA 突变的结直肠癌患者的治疗仍在研究中，但 PIK3CA 突变在结直肠癌中的其他潜在价值也在探索中。

中国学者发现PIK3CA突变对结直肠癌患者的生存和预后无明显影响。此外，发现 PIK3CA 突变有助于临床医生预测结直肠癌患者的化疗结果。

研究人员发现，与没有 PIK3CA 基因突变的患者相比，具有 PIK3CA 突变的结直肠癌患者对一线化疗药物的反应更差。同样，其他实体瘤也是如此，PIK3CA突变的肿瘤细胞对一线化疗药物也不太敏感。

研究发现，PIK3CA突变可诱导PI3K/Akt信号通路激活癌症有救了，从而促进大肠癌干细胞的存活和增殖能力，从而导致细胞对化疗药物产生耐药性，导致患者在治疗时疗效不佳与一线化疗药物。

结直肠癌的其他新免疫疗法

除手术、放疗、化疗等传统治疗方法外，近几十年来，大肠癌的免疫治疗取得了许多新成果，多个免疫药物获批，如抗PD-1疗法Opdivo、Keytruda、 Yervoy 等人的抗 CTLA -4 疗法。

抗 PD-1 疗法 Opdivo 联合抗 CTLA-4 疗法 Yervoy 的双重免疫疗法用于治疗成人转移性结直肠癌、dMMR 或 MSI-H，以及 12 名先前接受氟尿嘧啶、奥沙利铂治疗后疾病进展的成人，或伊立替康 老年及以上儿科患者。

此外，有研究指出，对于未经治疗的结直肠癌患者，将这种双重免疫疗法作为一线治疗方案，可将有效率从60%提高到69%，完全缓解率从7%提高到13%。，几乎翻了一番。

Opdivo 用于治疗具有高度微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 的转移性结直肠癌患者。研究结果表明，Opdivo可以显着提高结直肠癌患者的治疗效率。

Keytruda 在美国和日本都被批准作为微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 转移性结直肠癌患者的一线治疗药物。研究表明，Keytruda 可显着改善结直肠癌患者的预后，将无进展生存期从 8.2 个月延长至 16.5 个月，时间翻倍，并可降低 40%疾病进展或死亡。

免疫疗法在结直肠癌的治疗中具有重要意义。无论是作为一线治疗方案，还是用于对标准方案无反应的大肠癌患者，免疫疗法都能显示出良好的效果。当然，随着科技的进步，对更新、更好、更有效的治疗方案的探索也不会停止。

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